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微生物是如何影響人體健康的?

日期:2019/1/6 16:56:52 點擊次數 650 發布單位:天義生物谷  錄入:李清

哈佛大學的化學家Emily Balskus公開了生活在人體腸道內的微生物的種種“罪行”和“不端”行為。她展示了一種常見的腸道細菌是如何干預心臟衰竭的治療的——在藥物發揮作用之前,這種微生物就把他們分解掉了。38歲的Balskus最初設想的職業生涯是在實驗室里制造復雜分子。她在哈佛大學的博士導師、合成化學家Eric Jacobsen說:“她能做世界上很少有人能做的化學。”

然而,她對微生物何以能如此輕易地制造出十分難以人工合成的分子產生了興趣。當她還是哈佛醫學院的博士后研究員時,Balskus參加了一場關于人類微生物群的研討會。從此,她迷上了微生物。

Emily Balskus研究微生物是如何影響人體健康的。 圖片:BRYCE VICKMARK

Balskus說:“我只是覺得微生物非常有趣。從一出生,我們體內就有這些微生物,它們是我們身體中非常復雜的一部分,它們與我們互動,而我們對它們卻知之甚少。”

微生物如何影響人體健康?

越來越多的證據表明,幾種疾病與人體微生物群落的變化有關。當許多研究人員對這些寄居在人體內的微生物進行分類時,Balskus采取了一種不同的方法。她感興趣的不是這些微生物分別是什么,而是關注這些微生物是怎么做到的。Balskus在談到人體微生物時說:“我們真的不明白,微生物是如何發揮影響的。這是一個主要障礙,也是這項工作如此激動人心的原因。”

Balskus從小就表現出對“怎么做”的興趣:當她還在上小學時,她和同學設計了一個實驗,目的是證明在水中的綠色食用色素只是被稀釋了,但仍然存在,即使它們已經對肉眼不可見。Balskus回憶道:“我想出的一個主意是,我們可以將所有的水煮沸,然后重新析出食用色素。” 結果,這個辦法奏效了。

腸道微生物

時間到了2011年,Balskus使用更先進的化學技術解決了一個世紀之久的難題。她曾讀過一篇報告,報告稱,一種名為TMAO的化合物在血液中含量過高與心臟病有關。早在20世紀初,科學家就知道,腸道微生物會將必需的營養物——膽堿轉化為TMA氣體,也就是TMAO的前身。但是,這一轉變是如何發生的卻不得而知。

Balskus說:“這是我第一次感受到——這是我能做的事,我能弄清楚這是怎么發生的。”研究人員已經知道,消化膽堿的微生物是通過切斷一個碳氮鍵來啟動這一過程的。Balskus對這種反應很熟悉。一些細菌使用一種特定的酶在一種不相關的反應中切割這種碳氮鍵。這種切割碳氮鍵的酶背后的基因已經被確認。因此,Balskus梳理了細菌DNA的目錄,尋找功能未知的相似基因。

這個方法是有效的。Balskus發現了一組基因,似乎與切割膽堿的酶有關。2012年,她和當時的研究生Smaranda Craciun在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上發表論文稱,包括腸道微生物在內的多種微生物,也攜帶著這種此前未知的膽堿代謝酶的基因。

Balskus發現,必需的營養物質——膽堿,在人體腸道中被微生物酶CutC表分解。圖中表示的是CutC的表面結構。對老鼠的研究表明,這種酶的活性可能限制懷孕期間膽堿的可利用性,而膽堿正是胎兒發育所需要的。圖片:NATHANIEL BRAFFMAN/BALSKUS LAB, PDB 5FAU

加州大學舊金山分校的分子遺傳學家、Balskus的合作者Peter Turnbaugh說:“她有點像一個偵探,在觀察不同線索的組合。她具有一種很強的化學邏輯,總是知道下一步該怎么做。”

2017年,Balskus的工作揭開了新的謎團。Balskus等人在《細胞宿主與微生物》(Cell Host & Microbe)雜志上發表的一份報告表明,切割膽堿的微生物的活動可能會導致肥胖,并可能降低孕婦和胎兒對膽堿這種營養物質的可利用性。目前,我們還不清楚這種活動是如何與飲食以及基因相互作用的。但隨著時間的推移,化學或許能告訴我們答案。

微生物都是壞蛋嗎?

盡管迄今為止的大部分工作都在揭示微生物的不良行為,但Balskus希望,其中一些微生物能被證明是一種良性的力量。2018年,在《ACS傳染病》的一篇評論中,Balskus和當時的研究生Abraham Waldman詳細說明了,闡明微生物化學會怎樣改變藥物,例如,將抗生素轉變成高度精確的治療疾病的工具,而不是今天這樣鈍的工具。

Balskus說,其他由微生物產生、或者釋放出來干擾微生物的小分子,或許會成為未來微生物干預領域的一部分,對艾滋病、結核病、瘧疾等傳染病都有效。

 
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